Подробнее об исследованиях белков теплового шока в качестве лекарства от некоторых видов рака

Наш сайт посвящен такой актуальной проблеме, как диагностика и лечение злокачественных опухолей (рака) костей и мягких тканей.

Подробнее об исследованиях белков теплового шока в качестве лекарства от некоторых видов рака



Автор Светлана Петрова
В начале марта большой резонанс в СМИ получило анонсированное НИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА открытие: использованный определенным образом механизм действия белка теплового шока может стать потенциальным лекарством от некоторых видов рака. По словам разработчиков, препарат успешно прошел доклинические испытания. И сейчас вполне целесообразно переходить на этап клинических исследований. Однако научное сообщество не склонно считать данную разработку сенсацией. Medvestnik.ru решил рассказать об этом подробнее. 


- В чем заключается механизм действия препарата? 

Александр Ищенко: Есть семейство белков: белок теплового шока-60, БТШ-70 и т.д. В мировой научной литературе описано уникальное свойство данного белка – он синтезируется при ответе клетки на любой стресс и является одним из эндогенных клеточных белков, которые регулируют деятельность клетки в этих нестандартных условиях. Но помимо прочих свойств, есть одно очень важное: БТШ может участвовать в предоставлении антигенов для иммунной системы. То есть он облегчает задачу по выводу антигенов на клеточную поверхность, чтобы их могла увидеть иммунная система. Лимфоциты активируются, когда видят эти антигены. Если речь идет об опухолевой клетке, она приобретает особые опухолевые антигены, которые могут быть распознаны, и эта клетка будет убита собственной иммунной системой организма. На этом строится внутренняя защита организма. В этом участвует белок теплового шока. Но целый ряд опухолей избегает, ускользает от подобного воздействия, развивается рак. А вот если белок получить с помощью биотехнологий, то его можно извне ввести в организм и усилить этот процесс представления опухолевых антигенов, увеличить ответ иммунной системы на перерожденные раковые клетки и вылечить рак.

Андрей Панченко: Работы в этом направлении ведутся уже почти 30 лет. БТШ-70 обладает иммуногенным действием, что пытаются использовать для создания противоопухолевых вакцин. Основано это на способности БТШ-70 связывать опухолевые белки и «обучать» иммунную систему бороться против опухолевых клеток. Из описания, которое приводят в НИИ ОЧБ, следует, что синтезируется белок, лишенный опухолевых антигенов, что вызывает вопросы в механизмах иммунного ответа в отношении опухоли определенного вида и применении препарата, поскольку иммунный ответ обладает специфичностью, а белок – нет.

Кроме того, у БТШ-70 есть одна очень неприятная особенность довольно прочно связываться с бактериальным липополисахаридом (ЛПС) из микробных клеток, в которых его и нарастили. Именно ЛПС создает все эти противоопухолевые свойства - он активирует врожденный иммунитет и посредством этого усиливает и противоопухолевые иммунные ответы. На любые опухоли. Но проблема в том, что он токсичен, пирогенен и вызывает шок. Сегодня иммунотерапия опухолей в стадии активных исследований, есть успехи в лечении меланомы, однако этого нельзя сказать в отношении других опухолей. БТШ-70 действительно есть в мембранах всех клеток. Его повышенный уровень обнаружен во многих опухолевых клетках, в частности при раке молочной железы. У этих пациентов уровень БТШ-70 связан с прогнозом заболевания: у больных без регионарных метастазов при низком уровне БТШ пятилетняя выживаемость составляет 70%, а при высоком – только 30%. Однако некоторые опухоли продуцируют этот белок в меньшей степени, чем нормальные ткани, например рак почки или шейки матки.

- Есть ли в данной разработке спорные моменты? 

Александр Ищенко: Безусловно. Механизм, хорошо работающий на животных, может иметь свои особенности при работе с людьми. И это надо иметь в виду. Кроме того, в ходе исследований мы модифицировали БТШ связыванием его с супермагнитными наночастицами. В таком виде белок избирательно концентрируется в опухолях. И это позволяло нам рассматривать снижение дозы, например. Мы целенаправленно шли на два вида опухоли. Те задачи, которые перед собой ставили, мы выполнили. Безусловно, и сейчас еще есть над чем работать: есть варианты для совершенствования, для повышения эффективности. БТШ – это лекарственный препарат. И мы, например, убедились, что его введение в опухоль гораздо более эффективно, чем подкожно или внутривенно. То есть надо работать над формой выпуска ЛП.

Истоки нашей разработки идут от вакцины американского ученого Прамода Сриваставы (Pramod Srivastava), которая была зарегистрирована в СССР. Это индивидуальная вакцина: у больного берется биопсия опухоли, клетка лизируется, ее содержимое переходит в раствор. Вместе с противоопухолевыми пептидами выделяется белок и снова вводится больному. Таким образом, проводится иммунизация. Наши партнеры в Институте цитологии РАН изучили механизм. И показали, что белок внутри опухолевой клетки существует, но в очень ограниченном количестве. А экзогенное введение белка выталкивает эндогенный белок, который напичкан противоопухолевыми антигенами. Таким образом, активируется работа иммунной системы. Это основное действие. Но еще остается много вопросов. Почему БТШ входит в опухолевую клетку? А входит ли он в нормальную с такой же интенсивностью? То есть механизмы транспорта белка внутрь клетки и экспорта из нее до конца непоняты. Но есть гипотезы, которые позволяют такой механизм рассматривать. Проблема работы с БТШ многогранна. Есть сторонники ингибирования - подавления БТШ. Это другая область терапии рака. В случае химио-, радиотерапии БТШ внутри клетки работает как раз против агентов, которые собираются погубить клетку. Он ее защищает. А если выйдет – работает против этой клетки. Есть КИ, которые направлены в другом векторе. Это другое направление в лечении рака.

Андрей Панченко: БТШ-70, с одной стороны, способствует выживанию опухолевых клеток, а с другой - вызывает развитие иммунного ответа на них. Это отражается в разрабатываемых методах воздействия на этот белок: одни направлены на подавление образования этого белка и способствуют гибели опухолевой клетки, а, с другой стороны, повышение его уровня может усиливать иммунный ответ против опухоли. Опухоли сильно отличаются по чувствительности к противоопухолевому лечению. Даже опухоли одной локализации сильно различаются по этой характеристике. Сегодня применяется подход подбора лечения, основанный на определении маркеров, прогнозирующих ответ опухоли на то или иное воздействие.Если у авторов есть данные по одинаковой чувствительности опухолей с различными маркерами, можно считать полученные ими результаты весьма перспективными. Однако требуется завершить доклинические исследования в этом направлении, они должны лечь в основу клинических испытаний препарата, определить показания к применению.

Авторы приводят следующие данные: «Мы провели опыты на мышах и крысах, у которых развивались меланомы и саркомы. Курсовое введение препарата в большинстве случаев приводило к полному излечению даже на поздних стадиях. То есть уже можно с уверенностью сказать, что белок обладает необходимой для лечения рака биологической активностью». Это очень хороший результат. Меланомы и саркомы являются чувствительными опухолями к иммуномодулирующим воздействиям, однако в отношении прочих опухолей данных пока ,видимо, нет. Это обстоятельство не позволяет считать завершенными доклинические испытания и делать вывод о применении препарата в отношении «всех видов и стадий злокачественных опухолей».

- Насколько вероятно, что результат вложений действительно окупится? 

Александр Ищенко: Мы работали над этим проектом почти три года. Доклинические испытания проводили в рамках программы «Фарма-2020», сейчас они подходят к завершению. С этим нам помогло Минобразования и науки РФ. Вложено 33 млн рублей. На проведение клинического протокола потребуется порядка 100 млн рублей. Ищем спонсоров. Надеемся на господдержку.

Андрей Панченко: Стоимость исследования во многом определяется видом опухоли (показанием), в отношении которой в данном исследовании планируется получить доказательства об эффективности лечения. Для каждого вида опухоли требуется проведение отдельного исследования. От этого также зависит длительность исследований. Учитывая, что программа доклинических исследований не завершена, сложно оценивать стоимость клинических испытаний. 

- Возможно ли, что через 3-4 года мы получим лекарство от рака? 

Александр Ищенко: Разновидностей опухолей много. Но мы надеемся, что наш ЛП будет эффективен при нескольких видах рака. У животных хорошие результаты показало лечение меланомы, саркомы, глиобластомы. Но есть нюансы. То, что хорошо работает на животных, может иметь особенности у человека. Возможно, потребуются корректировки схем, дозировок, путей введения ЛП. Комплексная терапия в сочетании с другими ЛП, с химиотерапией, радиотерапией. Методов много. Это один из возможных. Это не панацея, которая вылечит всех. Но мы надеемся, что  она принесет пользу. Тогда можно быть уверенным :  жизнь прожита не зря.

Андрей Панченко: Говорить об эффективности БТШ-70 как противоопухолевого средства можно будет только после окончания предварительных исследований эффективности в КИ на небольших группах пациентов с различными видами опухолей. На основании имеющихся сегодня доклинических данных это делать преждевременно. Однако авторами получены хорошие результаты на двух доклинических моделях опухолей.«Курсовое введение препарата в большинстве случаев приводило к полному излечению даже на поздних стадиях», что позволяет считать клинические испытания весьма перспективными. 

- Есть такое мнение: разработки и успешные проекты лекарства от рака существуют давно. Но им не дают хода просто потому, что слишком много интересантов в этой индустрии, слишком много желающих, чтобы это колесо крутилось… 

Александр Ищенко: Мы госучреждение. Мы ученые. И хотим помочь своей стране, людям. У нас кроме этой разработки есть несколько других ЛП. Есть свои производства, мы сами можем эти лекарства производить.

Андрей Панченко: Мне кажется, формулировка не «дают хода» несколько надумана. Мы все хотим получать эффективное и безопасное лечение. Выстроена определенная методология исследований для достижения этой цели, которая сегодня определяет высокую стоимость разработки лекарственных средств. К сожалению, результаты их внедрения не всегда оправдывают ожидания. Безусловно, негативный эффект оказывают и законы рынка, ведь необходимо вернуть инвестированные в разработку препарата средства. Но что кто-то заинтересован в «задержке» вывода на рынок эффективных лекарств, на мой взгляд, полагать ошибочно. В ближайшее время заболеваемость по онкологии, скорее всего, будет только расти, и конкуренция за первенство в выводе на рынок эффективных препаратов среди фармкомпаний высокая.